中国科学院院士、同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室陈义汉教授团队在心脏病干预靶点研究领域取得了“从0到1”的突破。近日，系列研究成果陆续发表在心脏病学领域的三大权威期刊——《European Heart Journal》、《Journal of the American College of Cardiology》和《Circulation》上。

　　靶点的发现是药物研发的核心环节，直接决定了药物的疗效、安全性及临床应用前景。陈义汉教授团队基于他们建立的心脏递质系统控制心脏生物电活动的理论，明确提出这些系统可以充当药物干预靶标。他们发现心脏存在自身固有的谷氨酸能、胆碱能和γ-氨基丁酸能等递质系统，这些系统通过递质分子、代谢酶、转运体和受体等共同作用，调节心脏的自律性、兴奋性和传导性等电活动。当这些系统的关键组成部分发生异常时，会导致心脏电稳态失衡，引发房颤、房室传导阻滞和恶性室性心律失常等多种心脏疾病。重要的是，靶向这些系统中的关键分子，如递质受体、转运体和代谢酶，可以有效地防治疾病的发生发展，这一发现为心脏病的防治贡献了全新的靶标体系。除心律失常外，团队在心脏病学领域其它方向上也取得了显著的原创性成果，特别是在肥厚型心肌病机制研究中，发现了不同病因引起的肥厚型心肌病的共同致病机制和共同干预靶点。这些发现开启了超越经典的心脏病防治路径。

　　推动“心脏谷氨酸能系统”作为靶标体系进入临床验证，开辟房性心律失常防治的新赛道

　　在房性心律失常的防治研究中，研究团队首次提出并验证了心脏谷氨酸能系统这一新的靶标体系。为了验证该新发现的靶标体系，他们开展了一项美金刚（Memantine）防治房性心律失常的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验。美金刚是谷氨酸能系统的离子型谷氨酸受体NMDA亚型的非竞争性拮抗剂。试验结果表明，美金刚显著降低了房性早搏负荷，并提高了药物应答率。与此同时，非持续性房速负荷和新发房颤的发生率也明显减少。重要的是，在产生良好疗效的同时，他们并未观察到该药物伴发心脏的传导或复极的异常。这些数据为心脏谷氨酸能系统充当心律失常干预靶标提供了有力的临床证据，突破了依赖离子通道阻滞的传统的治疗框架。

　　临床上，抗心律失常药物治疗主要是离子通道阻滞剂，但这一治疗模式存在着诸多的局限。而与国际上盛行的药物研发的“同类优化”不同，他们的研究靶向全新的分子体系和电生理学机制。目前临床上尚缺乏获批的专门药物用于治疗房性心律失常，而陈义汉教授团队首次提出并通过临床试验验证了美金刚的临床疗效，尤其是该药物能够有效防止房颤的发生与进展，这为困境中的心律失常防治开辟了崭新前景。当然，研究团队也明确地指出，由于随访时间较短，美金刚最终用于临床需要通过更大规模、更长周期的研究进一步的验证。

　　证实“心脏胆碱能系统”是室性心律失常干预新靶标，实现心律失常防治范式变革

　　在室性心律失常研究领域，陈义汉教授团队等提出并验证了一个新的靶标体系——心脏胆碱能系统，特别是该系统的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）。临床上，伐尼克兰（Varenicline）通过部分激动α4β2 nAChRs从而发挥其戒烟的疗效。陈义汉教授领衔开展了针对心肌梗死后频发室性早搏防治的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验。结果显示，伐尼克兰显著降低室性早搏负荷，显著提高药物应答率，并减少非持续性室速的发生率。更为重要的是，研究并未观察到明显的致心律失常信号或传统抗心律失常药物常见的传导阻滞和QT间期延长等风险。nAChRs作为一个与离子通道截然不同的靶点发现，为室性心律失常的干预打开了新的局面。陈义汉教授团队没有沿用传统范式去追求更强的离子通道抑制药物，而是从心脏胆碱能系统出发，提出新的干预靶点。

　　锁定心脏成纤维细胞旁分泌因子CRLF1信号轴作为靶标，提出心肌病防治全新路径

　　除心律失常研究，陈义汉教授团队等还深入探讨了肥厚型心肌病的干预靶标。团队的研究显示，CRLF1（细胞因子受体样分子1，一种激活的成纤维细胞分泌的因子）在肥厚型心肌病的人类和小鼠模型中均呈现高丰度的表达。进一步的实验表明，靶向CRLF1或者其下游信号通路的干预可以有效减轻肥厚型心肌病的疾病表型。

　　肥厚型心肌病被认为是最常见的遗传性心脏病。陈义汉教授团队等发现肥厚型心肌病的发病机制并不依赖于单一基因的突变，而是横跨了不同的遗传背景，表现为一种“共同收敛通路”。该研究的核心突破在于识别出一个可以跨基因背景发挥作用的共同致病机制和干预靶标。这意味着，肥厚型心肌病未来的治疗思路不必局限于针对单一基因的突变分型开发，而可以转向针对共同病理驱动轴的广谱靶向干预。这一新的防治范式价值在于，它可能成为肥厚型心肌病领域少见的“基因型无关”干预方案，为那些无法明确分子分型或者分子分型不同但肥厚终末表型一致的患者提供共同的治疗策略。CRLF1干预靶点的提出，意味着未来有可能通过小分子、抗体、生物制剂或基因调控等多种方式直接干预肥厚型心肌病。陈义汉教授团队等的研究成果不仅拓展了肥厚型心肌病的防治策略边界，也为复杂异质性心脏病如何寻找共同干预靶点提供了一个范本。

　　这一系列研究成果的突出特点还在于，它们并不是停留于研究阶段，而是已经有机地贯通了“理论—靶点—药物”的全链条和全流程。首先，是理论创建。研究团队提出心脏递质系统理论，回答了心脏是否存在递质系统这一根本性的科学问题，并明确了其对心脏的自律性、兴奋性和传导性等的调控作用。其次，是靶点定义。在理论框架下，团队相继锁定了心脏递质系统的一系列关键分子靶点，建立了“细胞-组织-器官-活体”的多层级的因果证据链条。再次，是药物发现与药物重定位。研究并未止步于靶点存在，而是进一步把靶点导向临床验证和心脏病防治药物的研发。陈义汉教授团队的科学探索已经从“理论创新”走到了“药物线索”和“候选干预方案”的路上。（光明日报全媒体记者卢璐）